El rincón de la Ciencia nº 17 (Julio-2002)
Cesar Milstein, in memoriam  (RC-44)


Javier S. Mazana,
Doctor en Medicina, Inmunólogo y Académico


Este científico argentino, inmunólogo y biólogo molecular de prestigio universal, nacido el 8 de octubre de 1927, ha muerto a la edad de 74 años, el domingo 24 de marzo de 2002. Su nombre va unido a la puesta a punto en 1975 de la tecnología de los hibridomas para la producción a gran escala de anticuerpos monoclonales de elevada especificidad. Su artículo que firma con Georges K. Köhker publicado en la revista británica Nature en 1975 (vol. 256: 495-97) lleva por título “Continuous Cultures of Fused Cells Producing Antibody of Predefined Specificity” y es uno de los más citados en la literatura biomédica de vanguardia con un alto factor impacto. Su extraordinario impacto se ha dejado sentir no sólo en la investigación básica, sino muy especialmente en  la industria biotecnológica permitiendo una revolución paradigmática en el seno las ciencias biomédicas. Un aspecto esencial del carácter aplicado de esta metodología ha sido el desarrollo de nuevos fármacos y de tests diagnósticos de importancia clínica, que tienen hoy en día relevancia en diversos campos de la medicina y la biología tales como el cáncer, el manejo de la artritis, los kits para diagnóstico de embarazo y la prevención del rechazo de injertos (trasplantes).

De familia judía, se licenció en química por la Universidad de Buenos Aires en 1945. Bajo la dirección del Profesor A. O. Stoppani, en el departamento de bioquímica, realizó su tesis doctoral sobre la cinética del enzima aldehido deshidrogenasa, sin contar con ningún tipo de ayuda económica. Se doctoró en 1957. Al año siguiente, con una beca del British Council trabajó con Malcolm Dixon en el departamento de bioquímica de la universidad de Cambridge, investigando en el mecanismo de activación por metales del enzima  fosfoglucomutasa, obteniendo en 1960 su segundo doctorado. Al año siguiente regresó a Argentina como Jefe de Division de Biología Molecular en el Instituto Nacional de Microbiología continuando sus trabajos sobre enzimología. Un golpe militar y un ambiente políticamente hostil en contra de los intelectuales y científicos, le obligan a volver a Cambridge en 1963 incorporándose a la División de Química de Proteínas del Laboratorio de Biología Molecular del Medical Research Council, cuyo director era en ese momento el dos veces Premio Nobel de Química, Fred Sanger. Fue él quien le animó a volcar sus esfuerzos hacia la inmunología, investigando en la estructura y la genética del sistema inmunitario, un terreno entonces virgen y apasionante. Milstein aceptó el desafío.

Foto.jpg (12121 bytes) César Milstein (izda.) y Georges Köhler, creadores de los anticuerpos monoclonales

Las líneas celulares que se cultivaban en el laboratorio producían una “mezcla” de anticuerpos y morían rápidamente. Milstein y Köhler diseñaron un sistema para “inmortalizar” clones de células B productoras de anticuerpos de especificidad única. Para ello fusionaron células de mieloma (un tumor de células plasmáticas) con linfocitos B productores de anticuerpos procedentes de los bazos de ratones a los que previamente se les había inmunizado frente a un antígeno determinado; se obtenía de este modo un hibridoma, capaz de sintetizar y segregar indefinidamente inmunoglobulinas (anticuerpos) de idéntica especificidad clonal, que sólo reaccionan específicamente con el antígeno inductor de la respuesta inmunológica.

Una aportación crucial de Milstein a la inmunología y a la biología molecular fue el mejor conocimiento de las bases moleculares del reordenamiento (por mecánica combinatorial) de los genes de la línea germinal (somáticos) que codifican para las inmunoglobulinas. Milstein descubrió las llamadas mutaciones somáticas aceleradas o hipermutaciones que permitirían explicar la generación de la diversidad de las regiones variables de las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos. Ello fue posible al comparar las secuencias de las regiones variables de los segmentos génicos de la línea germinal V, J y D.

Milstein y Köhler compartieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1984 con Niels Kaj Jerne, un inmunólogo que dio cuenta de la regulación del sistema immunológico a través de una fina red balanceada de idiotipos y antiidiotipos.

 

 

Tecnología de los hibridomas

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